Het verwijderen van de milt (splenectomie) bij CDA II wordt overwogen als er veel pijnklachten zijn. Het verwijderen van de milt geeft in de meerderheid van de gevallen een blijvend effect op de pijnklachten. Het effect op ijzerstapeling en de anemie is onduidelijk en dit zijn geen redenen om splenectomie te overwegen.

De milt heeft een belangrijke functie in de afweer tegen bepaalde bacteriële infecties die zich naar de bloedbaan kunnen uitbreiden, Na het verwijderen van de milt is het risico van een dergelijke infectie groter. Dit risico is leeftijdsafhankelijk. Ter voorkoming van een infectie wordt altijd vóór de operatie 4 vaccinaties gegeven. De pneumokokken vaccinatie moet ook elke 5 jaar worden herhaald. Daarnaast moet iedereen gedurende 2 jaar na de splenectomie elke dag antibiotica slikken. Kinderen worden daarnaast nog door behandeld tot ze volwassen zijn.