als aangrijpingspunt bij zeldzame anemieën: een nieuwe therapeutische strategie

In het Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht is de afgelopen jaren veel wetenschappelijk onderzoek gedaan naar verschillende soorten bloedarmoedes. Er is ook onderzoek gedaan naar mogelijke nieuwe medicijnen. Eén van de onderzoekers in het UMC Utrecht, dhr. Jonathan R.A. de Wilde, heeft veel van dit onderzoek beschreven in zijn proefschrift. De titel van dit proefschrift is ‘Pyruvaat kinase als aangrijpingspunt bij zeldzame anemieën: een nieuwe therapeutische strategie’.

Een proefschrift bestaat uit een uitgebreid verslag van het onderzoek en is geschreven in het Engels. Omdat dit onderzoek ook belangrijk is voor patiënten, is hier een samenvatting van het onderzoek in het Nederlands te lezen.

Het belang van rode bloedcellen
Het menselijk lichaam bestaat uit veel verschillende organen, zoals het hart, longen en lever. Al die organen hebben een bepaalde functie. Deze organen bestaan uit miljoenen cellen. Je kunt cellen vergelijken met zeer kleine fabriekjes, die ervoor zorgen dat je organen goed werken.

Rode bloedcellen zijn een type cel. Je kunt deze vinden in het bloed en deze cellen maken het bloed ook rood. Rode bloedcellen zijn verantwoordelijk voor het vervoeren van zuurstof door het hele (menselijk) lichaam. Het lichaam heeft overal zuurstof nodig.. Op al die verschillende plekken wordt zuurstof gebruikt door de cellen, zoals brandstof voor een motor. Daardoor kunnen alle verschillende cellen goed hun werk doen.

Voor rode bloedcellen is het dus heel belangrijk dat ze op álle plekken in het lichaam terecht kunnen komen. Om dat goed te kunnen doen, moeten de rode bloedcellen goed kunnen vervormen. Door het vervormen kunnen ze zich makkelijk voortbewegen. Zo kunnen ze overal in het lichaam de zuurstof afgeven.

Het enzym pyruvaat kinase
Rode bloedcellen zijn zelf ook afhankelijk van een bepaald proces. Dit proces heet glycolyse. Glycolyse zorgt ervoor dat de rode bloedcellen genoeg energie hebben. Voor een goede glycolyse hebben de rode bloedcellen iets nodig, namelijk pyruvaat kinase, hierna te noemen PK. PK is een enzym. Enzymen zorgen ervoor dat processen in het lichaam kunnen plaatsvinden: ze maken van het ene stofje een ander stofje. Zo maakt PK het stofje ATP (adenosine trifosfaat). ATP is de energie van de cel, dus de brandstof van de cel. Zonder PK maken rode bloedcellen niet genoeg ATP, dus krijgen ze niet genoeg energie. Dit zorgt ervoor dat de cel niet goed kan functioneren.

Bloedarmoedes die onderzocht zijn in dit proefschrift
Er zijn verschillende ziekten die ervoor zorgen dat de rode bloedcellen niet goed functioneren. Dit kunnen aangeboren ziekten zijn, of ziekten die je gedurende je leven ontwikkelt. In dit proefschrift hebben we onderzoek gedaan naar drie verschillende ziekten: hereditaire sferocytose (HS), hereditaire xerocytose (HX) en myelodysplastisch syndroom (MDS).

HS en HX zijn aangeboren ziekten waarbij de rode bloedcel niet goed kan vervormen. Hierdoor worden de rode bloedcellen afgebroken in de milt. Dit zorgt ervoor dat je te weinig rode bloedcellen krijgt. Dit noemen we ook wel bloedarmoede.

MDS is een ziekte die je ontwikkelt gedurende het leven, je wordt niet geboren met MDS. Hierbij werkt het beenmerg niet goed. Het beenmerg maakt onder andere rode bloedcellen. Doordat het beenmerg niet goed werkt worden de rode bloedcellen niet genoeg aangemaakt. Daardoor krijg je ook bloedarmoede.

Belangrijkste bevindingen in dit proefschrift
We hebben in dit proefschrift onderzoek gedaan naar de rol van PK in de verschillende ziekten. Dit gaat om de drie ziekten die hierboven genoemd waren: HS, HX en MDS . Hiervoor hebben wij patiënten met deze drie ziekten gevraagd om bloed te doneren. Met dit bloed konden wij onderzoek doen in het laboratorium. We hebben ontdekt dat in alle drie deze ziekten, het enzym PK niet werkt zoals het hoort. Hierdoor kan het zo zijn dat de rode bloedcellen zelf onvoldoende energie (brandstof) hebben. Wij denken dat dit ervoor kan zorgen dat de rode bloedcel minder goed functioneert.

Er zijn medicijnen ontwikkeld die de werking van PK kunnen verbeteren. Deze medicijnen heten pyruvaat kinase activatoren (PK activatoren). Een activator is iets wat het enzym PK kan activeren. Doordat PK geactiveerd wordt, werkt PK beter. Hierdoor maken de rode bloedcellen meer ATP, dus meer brandstof. Wij hebben in het laboratorium onderzoek gedaan naar deze PK activatoren. Wij hebben ontdekt dat de PK activatoren ervoor zorgen dat de rode bloedcellen inderdaad meer energie krijgen. Dit gebeurde bij alle drie de verschillende ziekten (HS , HX en MDS). Dit lijkt ook een positieve werking te hebben op de rode bloedcel.

In ons onderzoek waren geen patiënten die de PK activatoren toegediend hebben gekregen. Hiervoor zijn en worden andere onderzoeken gestart. Een voorbeeld van zo’n onderzoek is de SATISFY studie. Hierin wordt de werkzaamheid van mitapivat onderzocht in volwassen patiënten met HS, HX of CDA type II.